这对夫妻从失败中挖出科研“代表作”

来源：BB贝博APP体育    发布时间：2024-03-16 13:21:07

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  2020年，受一篇论文启发，她和丈夫于乐谦重启此前“失败”的实验，花3个月做完并投出文章，最终于2021年收获了一篇《自然》封面论文。这一研究迈出了人类“人造胚胎”的第一步，见证了世界首例人造人类胚胎样结构的诞生，被《科学》评选为当年的“十大科学突破”。

  2022年，这对夫妻回国发展。时年35岁的魏育蕾入职中国农业大学生物学院，成为一名教授；于乐谦则成为中国科学院动物研究所的一名研究员。近日，他们合作的一项研究成果发表于《细胞》，进一步解析了人类早期胚胎发育时期细胞的互相作用关系及机制。

  “有时实验结果不尽如人意，甚至是失败的，但莫轻易放弃。或许真正的突破就隐藏在这看似无用的、不经意的细节中。”魏育蕾对《中国科学报》说。

  魏育蕾和于乐谦是大学同学，又一同到日本京都大学攻读博士。毕业后，二人来到美国得克萨斯大学西南医学中心从事博士后阶段的研究工作。

  “博士4年走了一点弯路，其间我逐渐发现了自己并不是特别喜欢化学生物学研究。”魏育蕾说，博士后阶段，她转回细胞生物学领域继续研究，感到得心应手了许多。

  受国内文化氛围影响，一直以来，魏育蕾和于乐谦在科研工作上刻意“保持距离”：本硕博阶段虽然在同一所学校，但总是选不一样的实验室；博士后阶段到了同一实验室，也专门挑了相隔最远的两个座位，最初各自选择了不同的课题。

  改变发生在2018年的夏天。当时，魏育蕾刚刚进组，她面临两个选择：一是参与于乐谦已经开启的课题，这样无疑更高效；二是参与另一位同门的课题，这是她十分喜爱的研究内容。

  犹豫不决之时，导师的支持让她下定了决心。“我推荐你选第一个，夫妻是科研中最好的伙伴，没有人会比你们更能帮助对方。”她的导师、得克萨斯大学西南医学中心教授吴军说。

  在后续研究中，魏育蕾逐渐发现，刻意回避毫无意义，一起发展、共同进步才是最重要的。

  这对科研伙伴的课题与胚胎早期的细胞发育有关。哺乳动物的生命由受精卵发育而来，受精卵卵裂形成桑葚胚，桑葚胚细胞极化，进一步发育形成囊胚。囊胚中具有3种不同谱系的细胞类型，分别是胚胎干细胞（ES）、滋养层干细胞（TS）、胚胎内胚层细胞（XEN）。ES和XEN会发育成胎儿和羊膜，TS会发育成胎盘。囊胚阶段的分化对生命的开始、组织器官的形成、疾病的发生等都有着深远影响。但由于伦理和材料的限制，对人类囊胚的研究较为缺乏。科学家常常采取体外培养的手段，在小鼠、猴等实验动物体外培养囊胚。

  最初的课题建立起马ES的培养体系，完成后，作为尝试，他们想以同样的培养体系建立小鼠ES系。“不一样的物种ES系所需的培养液可能相同，也可能不同，我们当时想，既然马的做出来了，在小鼠身上用同样条件应该也可以成功。”魏育蕾说。

  结果出人意料。同样的培养体系换到小鼠身上，细胞类型杂乱无章、形态各异。仔仔细细地观察，里面似乎包含了ES系，那其他的细胞是什么？会是早期发育囊胚中的另外两种细胞类型吗？他们不敢确定。

  然而，正是这个不起眼儿的“陪跑”实验，蕴藏着胚胎早期发育的奥秘，在两三年后成为这两位年轻人回国立足的“代表作”。

  实验每天如常进行着。直到2020年2月，于乐谦看到一篇发表于eLife的研究论文。这篇论文报道，人类的Na?觙ve干细胞培养体系——5iLA可以分化为TS。

  他一下想到了之前的“陪跑”实验，灵感涌了出来：“既然5iLA有能力分化为TS和XEN，而我们又有共培养ES、TS和XEN的条件，是否能通过该培养体系，建立人类早期胚胎的3种干细胞系，从而建立类囊胚的结构？况且一年前的实验已经发现在小鼠身上这似乎是可行的……”

  “我们意识到，这是十分宝贵的机会。建立起人类的类囊胚，相当于迈出了人类‘人造囊胚’的第一步，这将是一项顶尖研究。”魏育蕾说。为了能在同领域竞争中胜出，他们定下目标——3～4个月做完实验并投稿。

  2020年春夏季，正值疫情最严重的时期。“疫情让大家的工作慢了下来，整座楼基本是空的。但我们大家都知道，实验不能停下来，要抓住这次冲击顶刊的机会。这样的机会并不多，更何况我们的课题组刚成立，竞争者又来自世界顶级实验室。”魏育蕾说。

  反复实验、反复失败，放弃还是继续？最终，魏育蕾和于乐谦经受住了打击和煎熬，利用干细胞培养出人囊胚中的3种细胞系，在体外构建出人类早期囊胚，并在体外发育2～4天。“我们打开了科学家研究早期胚胎和着床时间的大门，有助于科学家对人类早期重大疾病造成的流产、畸形儿以及女性受孕障碍等进行研究。”魏育蕾说。

  经过几个月的审稿修改，2021年，这项成果登上《自然》封面，并被《科学》评为当年的“十大科学突破”。

  “一生中能让你全心全意、为之丝毫没有保留奋斗的事情和时刻不多，但是有了，就一定要抓住。”如今，魏育蕾常常用自己的经历勉励学生。

  这对夫妻的研究故事仍在继续。他们与合作者陆续开展了几项研究，聚焦人的类囊胚着床模型、牛的胚胎模型构建等。

  这时，在同一培养体系下培养3种干细胞谱系在人、牛、小鼠等模型中均得到了验证，也为相关应用提供了思路。魏育蕾和于乐谦的下一步工作，转向了3种细胞谱系组成的胚内组织和胚外组织的相互作用及调控机制研究。

  “两者的相互作用及调控机制，在维持干细胞自我更新及胚胎发育过程中起着及其重要的作用，两者互作异常与流产、妊娠失败及发育源性疾病等紧密关联。”魏育蕾说。

  2022年8月，魏育蕾和于乐谦决定回国，分别加入中国农业大学和中国科学院动物研究所。实验室换了，课题不能停。他们将小鼠和食蟹猴的ES、XEN共培养后发现，ES的增殖速度明显降低，这表明，胚外细胞对胚内细胞的生长增殖有抑制作用。也就是说，在生命发育初期，胎盘、羊膜等初始细胞对于胚胎本身的发育是有控制的。正是因为胚外细胞的控制，使胚胎发育变得可控有序。通过跨物种（人、小鼠、食蟹猴）比较分析，魏育蕾等还揭示了在不一样的物种间均起调控作用的关键基因。

  “就像6年前埋下了一颗不被看好的种子，它被一双善于发现的眼睛看到了、被一双灵巧的手培养了，然后发芽、成苗。”回顾几年来的科研经历，魏育蕾感慨地说，“后来，它长出了最漂亮的枝干——《自然》封面论文。如今，有了这篇《细胞》论文，树干变得更粗更壮了。”

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